ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА БИФЛУРИН

Регистрационный номер

ЛП-002553 от 31.07.2014

Торговое наименование

Бифлурин

Международное непатентованное или группировочное наименование

вориконазол

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Описание

Для дозировки 50 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглой формы, двояковыпуклые, от светло - желтого до желтого цвета.
Для дозировки 200 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, двояковыпуклые, от светло - желтого до желтого цвета.
На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Состав

Действующее вещество:
Вориконазол 50 мг, 200 мг
Вспомогательные вещества:
Гипромеллоза Е5 – 1,5 мг/6,0 мг, кремния диоксид коллоидный – 2,0/8,0 мг, кросповидон – 15,0 мг/60,0 мг, лактоза – 60,0 мг/240,0 мг, макрогол 6000 – 2,0 мг/8,0 мг, натрия стеарилфумарат – 1,5 мг/6,0 мг, сорбитол – 15,0 мг/60,0 мг.
Водорастворимая пленочная оболочка – 3,0 мг/12,0 мг.
Состав водорастворимой пленочной оболочки:
гипромеллоза Е5 – 0,105 мг/0,42 мг, гипромеллоза Е15 – 1,80 мг/7,20 мг, пропиленгликоль – 0,15 мг/0,60 мг, макрогол 6000 – 0,375 мг/1,50 мг, тальк – 0,30 мг/1,20 мг, титана диоксид – 0,15 мг/0,60 мг, краситель железа оксид желтый – 0,12 мг/0,48 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство

Код АТХ

J02AC03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вориконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14?-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450 - ключевого этапа биосинтеза эргостерола.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus sp. а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. dubliniensis, С. glabrata, С. inconspicua, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii. 
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC в среднем в 2,5 раза. При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола его концентрация в плазме крови приближается к равновесной в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. 
При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUC снижаются на 34 % и 24 %, соответственно.
Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.
Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %.
Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата.
После многократного приема внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы вориконазола, соответственно. Большая часть (> 94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.
Период полувыведения (T1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол

При повторном приеме вориконазола внутрь Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 %
соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (? 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % и 91 % выше, чем у мужчин после приема вориконазола в виде таблеток или суспензии, соответственно.
Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При повторном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин (? 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых женщин (? 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.
Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается, поэтому коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети

Рекомендуемая доза вориконазола для приёма внутрь детям основана на данных фармакокинетического анализа (47 иммуноскомпрометированных детей в возрасте от 2 до 12 лет получавших от 4 до 6 мг/кг вориконазола в виде суспензии 2 раза в сутки). Сравнительные фармакокинетические исследования показали, что для достижения у детей концентрации вориконазола, сопоставимой с таковой при введении поддерживающей дозы препарата для приёма внутрь взрослым 200 мг 2 раза в сутки, для детей требуется такая же доза вориконазола для приёма внутрь (200 мг 2 раза в сутки, вне зависимости от массы тела). Отмечено, что биодоступность вориконазола напрямую зависит от массы тела пациента – чем выше масса тела ребёнка, тем больше биодоступность и наоборот. Полученные данные свидетельствуют о том, что
коррекции дозы при приёме вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет в дозе 200 мг 2 раза в день не требуется. Тем не менее биодоступность вориконазола при приёме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте. В соответствии с результатами популяционного фармакокинетического анализа не требуется введение насыщающей дозы, а также коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста для детей внутри возрастного диапазона от 2 до 12 лет.

Нарушение функции почек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и пациентам с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) < 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени фармакокинетика препарата существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь вориконазола в дозе 200 мг AUC препарата у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.
При многократном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у пациентов с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших вориконазол в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки.
Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации ЧайлдПью) нет. Рекомендации по дозированию препарата Бифлурин см. в разделе «Способ применения и дозы».

Показания к применению

• Инвазивный аспергиллез.
• Кандидемия у пациентов без нейтропении.
• Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).
• Кандидоз пищевода.
• Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.
• Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим
лекарственным средствам.
• Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы,
лихорадкой и нейтропенией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических
стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза).
• Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата Бифлурин.
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (так как препарат Бифлурин содержит лактозу).
Одновременное применение препарата Бифлурин и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, хинидина, сиролимуса, эверолимуса, рифампицина, карбамазепина и длительно действующих барбитуратов (например, фенобарбитала), алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), эфавиренза (в дозе 400 мг и выше один раз в сутки), ритонавира в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), флуконазола, препаратов зверобоя продырявленного (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Применение препарата Бифлурин в стандартной дозе (200 мг 2 раза в сутки) одновременно с рифабутином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

Тяжелая степень недостаточности функции печени.
Повышенная чувствительность к другим препаратам-производным азолов.
У пациентов с проаритмическими состояниями (с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT,
кардиомиопатией, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовой брадикардией, симптоматической аритмией).
У пациентов, одновременно получающих препараты, способные удлинять интервал QT.
Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, необходимо контролировать и, при необходимости, корректировать до начала терапии вориконазолом и во время приема препарата Бифлурин.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.
Исследования на животных показали, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на
репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.
Препарата Бифлурин не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На период лечения препаратом Бифлурин грудное
вскармливание следует прекратить.
Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Бифлурин, должны использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия,
гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел «Побочное действие»).

Взрослые пациенты

Назначение препарата Бифлурин следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием вориконазола, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата Бифлурин при пероральном приеме, достигающую 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата Бифлурин:

Насыщающая доза    Внутривенно                                                   Внутрь
все показания                                                  Пациенты с массой тела   Пациенты с массой тела
(первые 24 ч)                                                            40 кг и более                       менее 40 кг
                                  – 6 мг/кг каждые 12 ч    не рекомендуется               не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
Профилактика инвазивных грибковых инфекций
у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет)
группы высокого риска, таких как реципиенты
трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
профилактика «прорывных» грибковых инфекций
у лихорадящих больных
                                   3-4 мг/кг каждые 12 ч        200 мг каждые 12 ч        100 мг каждые 12 ч
Инвазивный аспергиллез/инфекции, вызванные
Scedospоrium spp. и Fusarium spp. /
другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции
                                  4 мг/кг каждые 12 ч           200 мг каждые 12 ч         100 мг каждые 12 ч
Кандидемия у пациентов
без проявлений нейтропении
                                   3-4 мг/кг каждые 12 ч       200 мг каждые 12 ч         100 мг каждые 12 ч
Кандидоз пищевода   не установлено               200 мг каждые 12 ч         100 мг каждые 12 ч

Подбор дозы для приема внутрь

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Бифлурин для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.
Если пациент не переносит препарат Бифлурин в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч).
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов
микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата Бифлурин следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ).
Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.
Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз:
аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.
Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Бифлурин, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Бифлурин следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия вориконазола.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у детей

Препарат Бифлурин в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.
Режим дозирования препарата Бифлурин у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:
                                                                   Внутривенно                    Внутрь
Насыщающая доза (первые 24 ч)    9 мг/кг каждые 12 ч        не рекомендуется
Поддерживающая доза
(после первых 24 ч)                          8 мг/кг 2 раза в сутки      9 мг/кг два раза в сутки
(максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата Бифлурин, а возможность перорального приема следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата Бифлурин при внутривенном введении и дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.
Рекомендации по применению вориконазола внутрь у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь в виде таблеток будет иным, чем у взрослых.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) препарат Бифлурин дозируется так же, как для взрослых.
Коррекция дозы
При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Коррекция дозы при одновременном применении некоторых лекарств

Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом, при этом следует повысить поддерживающую дозу препарата Бифлурин внутрь с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).
Следует по возможности избегать одновременного применения вориконазола с рифабутином. При необходимости поддерживающую дозу препарата Бифлурин можно увеличить с 200 мг до 350 мг перорально 2 раза в сутки (с 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг).
Эфавиренз можно назначать одновременно с вориконазолом, при этом поддерживающую дозу препарата Бифлурин следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза снизить на 50%, т. е. до 300 мг один раз в сутки.

Побочное действие

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания.

Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности вориконазола от возраста, расы или пола не выявлено.

Критерии оценки частоты: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Нарушения со стороны сердца:
часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия;
нечасто – фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия;
редко - аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов:
часто - артериальная гипотензия, флебит;
нечасто - тромбофлебит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
часто - агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;
нечасто - депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто - головная боль;
часто - синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);
редко – печеночная энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре.

Нарушения со стороны органа зрения:
очень часто - нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия;
часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;
нечасто - неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит;
редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата:
нечасто - вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
очень часто – угнетение дыхания;
часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе;
часто - хейлит, диспепсия, запор;
нечасто - дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
часто – острая почечная недостаточность, гематурия;
нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
очень часто - сыпь;
часто - эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема;
нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиморфная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь;
редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;
частота неизвестна - кожная форма системной красной волчанки.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани:
часто - боль в спине;
нечасто - артрит;
частота неизвестна - периостит.

Нарушения со стороны эндокринной системы:
нечасто – недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;
редко - гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания:
очень часто - периферические отеки;
часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Инфекции и инвазии:
часто - синусит, гастроэнтерит, гингивит;
нечасто - псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто - лихорадка;
часто - озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек,
отек губ и отек рта);
нечасто - реакция/воспаление на месте инъекции.

Нарушения со стороны иммунной системы:
нечасто – аллергические реакции;
редко – анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
очень часто - отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности
аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы,
лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия);
часто – желтуха, холестатическая желтуха, гепатит;
нечасто - холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.

Психические расстройства:
часто - галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):
частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи.

Исследования:
часто – повышение концентрации креатинина в крови;
нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение
концентрации холестерина в крови.

Побочное действие при применении у детей:
было установлено, что нежелательные эффекты вориконазола у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено
развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Передозировка

Известно о трёх случаях случайной передозировки вориконазола. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут.
Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и
поддерживающая терапия.
Препарат Бифлурин удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать,
соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.

Взаимодействие препарата Бифлурин с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице в полной инструкции к препарату.

Особые указания

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.
К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относится С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrala и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.
Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrala пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам, полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.
Препарат Бифлурин следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:
• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
• кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
• синусовая брадикардия;
• существующие аритмии с клиническими проявлениями;
• одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии препаратом Бифлурин.
При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении
однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.
Гепатотоксичность.

Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При
применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и
печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени. Во время лечения препаратом Бифлурин рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения препаратом Бифлурин и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени препарат Бифлурин следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.
Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.
Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовое приятия и контрастной чувствительности.
По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек. Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии препаратом Бифлурин. 

Нежелательные явления со стороны кожи. При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.
Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона.
Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то препарат Бифлурин следует отменить. Так как во время терапии препаратом Бифлурин возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены препарата Бифлурин. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии препаратом Бифлурин.

Неинфекционный периостит. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию препаратом Бифлурин следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Применение у детей. Препарат Бифлурин показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.
Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4). Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента (СYP3A4).
Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков
продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9)
При одновременном применении фенитоина и препарата Бифлурин рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
В случае одновременного применения препарата Бифлурин и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Рифабутин
Одновременное применение препарата Бифлурин и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)
Применять одновременно препарат Бифлурин и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина)
Одновременное применение препарата Бифлурин и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме кроки. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Meтадон (субстрат изофермента CYP3A4)
Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических аффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении препарата Бифлурин и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4)
Одновременное применение препарата Бифлурин и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к
значительному повышению Cmax и AUC? вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если препарат Бифлурин применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Бифлурин может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме препарата Бифлурин пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг, 200 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата
По 2, 7 или 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной
По 10, 14, 28, 30, 50, 56, 100 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия.
Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеющиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата
По 1 контурной ячейковой упаковке по 2, 7 или 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
По 2, 4 или 8 контурных ячейковых упаковок по 7 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
По 3, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии от потребителей

АО "Фармасинтез", Россия, 664040 г. Иркутск, ул. Р. Люксембург 184,
Тел: 8-800-100-1550,
www.pharmasyntez.com

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия.

Юридический адрес: Россия, 664007, г. Иркутск, ул. Красногвардейская д.23, оф. 3.
Адрес производственной площадки: г. Иркутск ул. Р. Люксембург 184.